화학약물로 세포를 두번 ‘목욕’해 주면 세포를 ‘회춘’할 수 있게 한다.

 뤄화린(罗桦琳) 광저우일보(广州日报) 기자와 황버춘(黄博纯) 통신원 제공

4월 5일 중국 광명망(光明网)보도에 따르면 화학약물로 세포를 두번 ‘목욕’해 주면 세포를 ‘회춘’할 수 있게 하며 완성체 세포상태를 정향분화적인 다기능 줄기세포 상태로 회귀하게 할수 있다.

페이돤칭(裴端卿) 중국 과학원 광저우 생물의약과 건강 연구원(中国科学院广州生物医药与健康研究院) 연구원(研究员)이 주도하는 연구팀은 5년동안 연구를 거처 화학방법의 줄기세푸 제작의 과학원리를 밝히고 간단하고 효과적이며 표준화의 줄기세포 제작 방법을 개발했다. 이 개발로 다기능 줄기세포를 유도하는 줄기세포의 연구와 최적화 제조 방법을 위해 참신한 해결방안을 제공하게 됐다. 

광저우(广州) 과학자가 5년동안 연구 개발로 간단하고 고효율적인 새로운 방법을 개발

다기능 줄기세포 유도가 인류를 도와 세포의 ‘변화’ 미스테리를 이해할수 있게 하며 과학계를 위해 생명본질을 들여다 볼수 있는 창구를 제공할 수 있다. 다기능 줄기세포는 또 새로운 조직과 장기를 재생할 수 있으며 질병 치료와 재생의학에 ‘종자’세포 내원을 제공할 수 있다. 일본 과학자이며 2012년 노벨 생리 혹은 의학상 수상자 야마나카 신야(山中伸弥)는 바이러스 담체를 이용하여 유전자 수송을 진행했는데 이는 잠재적 암 초래 위험성을 구비하고 있어 이후의 임상응용에 비교적 큰 리스크를 가지고 있었다. 

체세포를 다기능 줄기세포로 유도하기 위해 각국 과학자들이 끊임없이 새로운 방법을 개척하고 있었다. 후에 과학자들은 화학소분자로 야마나카 신야의 인자를 대체하여 다기능 줄기세포를 유도해 냈지만 절차가 많고 시간이 길며 효율이 낮고 메커니즘이 분명하지 못한 단점이 존재했다. 

페이돤칭이 인솔하는 과학연구팀은 5년의 노력을 거처 일련의 고효율적이며 간단한 화학소분자의 다기능 줄기세포 유도 방법을 개발해냈는데 이 방법을 (Chemical Induction of Pluripotency,CIP) 즉 화합물의 줄기세포 다기능성 유도라고 부른다. 

페이돤칭은 이 방안은 세포에게 두가지 같지 않는 ‘약물’로 차례로 ‘목욕’을 해 주면 체세포를 줄기세포 상태로 ‘회춘’할 수 있다고 지적했다. 이 방법은 이에 앞서 출현한 방안에 비해 더 간단하고 효율적이며 수요되는 초기 세포량이 적다. 더욱 중요한 것은 체외에서 육성이 매우 힘든 간 세포를 포함하여 다종다양한 체세포 유형의 ‘회춘’을 실현할 수 있는 것이다. 

‘ 마법의 약물’이 세포를 고 효율적으로 ‘원시 상태’로 회귀하게 해 

이러한 신기한 ‘마법의 약물’이 어떻게 체세포를 배태 발육초기의 다 기능 줄기세포상태에로 유도할까? 페이돤칭은 “개체중 모든 세포가 모두 같은 염색질을 가지고 있는데 무엇때문에 형태가 같지 않고 기능도 같지 않는 각종 세포를 형성하는가? 원래 세포가 식별이 가능한 형태로 변화하기 전에 단속을 받아 특정적인 방향으로 분화하면서 미래 발육의 운명을 확정한다.”고 말했다. 

연구팀은 세포의 운명이 세포핵 내부의 ‘정보중추’ 염색질의 상태 통제를 받는 것을 발견했다. 연구팀이 발견한 화학소분자의 다기능 줄기세포 유도 방법은BrdU이라고 하는 소분자를 직접DNA에 통합해 넣어 염색질 구조를 재구축함으로서 유전자 표현을 개변하는데 이것은 참신한 메커니즘이다. 

보도에 따르면 이 과정에서 순서별로 두가지 같지 않는 ‘화합물 칵테일(즉 한 군체의 화합물을 섞어 얻은 액체)를 사용하여 세포를 담그는데 첫번째 ‘화합물 칵테일’ 담그기 시간은 약 16～24일, 두번째 ‘화합물 칵테일’ 담그기 시간은 약 10～15일 걸린다.

외인성 유전자를 도입하지 않아 이 방법이 조작이 간편하고 유도 과정 조건이 균일하므로 모든 성분이 명확하고 표준화적이 되어 줄기 세포 응용에 안전하고 고 효율적인 제작 방법을 제공할 수 있으므로 광활한 시장 응용 전망을 가지고 있다. 이와 동시에 약물의 세포 운명전환 유도를 위해 새로운 방향을 제공할 수 있어 줄기 세포 및 재생 의학의 발전을 대대적으로 추진하고 중국의 의학과 위생 사업을 위해 봉사할 수 있다.  

중과원 상하이 약물연구소(中科院上海药物研究所研究员) 연구원(研究员)이며 국가 신약 선정 센터(国家新药筛选中心) 부주임인 세신(谢欣)은 이번 연구는 유도의 효율을 대대적으로 제고할수 있어 화학유도로 하여금 다기능 줄기세포를 유도하는 상규 방법으로 될 수 있게 한다고 말했다. 이 메커니즘은 또 과학자들이 목표적으로 화합물 소분자를 설계하여 염색질 구조를 개변할 수 있게 하며 더욱 최적화한 화학방법으로 시스템을 재차 편집할 수 있게 한다. 더욱 중요한 것은 중국 과학자들이 화합물의 다기능 줄기 세포 유도 분야에서 상호간 보충하게 함으로서 중국이 이 분야에서 세계 선두지위에 처하게 하는 것이다. 

논문의 공동 통신 저자는 페이돤칭(裴端卿) 연구원, 류징(刘晶) 연구원이다. 광저우 생물원 박사연구생 차오상타오(曹尚涛), 리둥워이(李东伟) 박사, 위성융(余胜勇)석사가 논문의 공동 제1저자이다.

이 연구사업은 국가 중점 연구 개발 프로젝트, 중과원(中科院), 국가 자연과학 기금, 광둥성(广东省)과 광저우시(广州市)의 경비 지지를 얻었다. 

用化学药水给细胞“洗澡”两次，即可让细胞“返老还童”，从成体细胞状态回到可定向分化的多能干细胞状态。

中国科学院广州生物医药与健康研究院裴端卿研究员领衔的研究团队经过5年攻关，揭示了化学方法制备干细胞的科学原理，开发了简单、高效、标准化制备干细胞的方法，为诱导多能干细胞的研究和优化制备途径提供了全新的解决方案。

诱导多能干细胞可以帮助人类了解细胞“变身”的奥秘，为科学界提供了一个窥探生命本质的窗口。多能干细胞还可以用于再生新的组织和器官，为疾病治疗和再生医学提供“种子”细胞来源。日本科学家、2012年诺贝尔生理或医学奖获得者山中伸弥利用病毒载体进行基因运送，具有潜在的致癌隐患，对于以后的临床应用有较大风险。

为了将体细胞诱导为多能干细胞，各国科学家不断地开辟新方法。后期，科学家们利用化学小分子替代山中伸弥因子诱导出了多能干细胞，但存在步骤多、时间长、效率低、机理不清楚等缺点。

裴端卿领衔的科研团队经过5年的努力，开发出一套高效、简单的化学小分子诱导多能干细胞的方法，简称为CIP(ChemicalInductionofPluripotency)，即化合物诱导干细胞多能性。

裴端卿指出，该方案只需要给细胞用两种不同的“药水”依次“洗澡”，便可以将体细胞“返老还童”到干细胞的状态。这一方法比之前的方案简单、高效，所需的初始细胞量少。更重要的是，可以实现多种体细胞类型“返老还童”，包括在体外极难培养的肝细胞。

“魔法药水”使细胞高效回到“原始状态”

这些神奇的“魔法药水”是如何将成体细胞诱导到胚胎发育早期的多能干细胞状态的呢？裴端卿说，在个体中，所有的细胞都拥有同样的染色质，为什么会形成形态各异、功能不同的各种细胞呢？原来，细胞在发生可识别的形态变化之前，就因受到约束而向特定方向分化，确定了其未来的发育命运。团队研究发现，细胞的命运受到细胞核内部的“信息中枢”染色质的状态控制。研究团队发现的化学小分子诱导多能干细胞方法，通过将Brdu这一小分子直接整合入DNA，重塑染色质结构，从而改变基因表达，这是一个全新的机制。

据了解，在此过程中，需要依次使用两种不同的“化合物鸡尾酒”(即一群化合物混合调配所得的液体)对细胞进行浸泡，第一种“化合物鸡尾酒”浸泡时间约16~24天，第二种“化合物鸡尾酒”浸泡时间约10~15天。由于没有引入外源基因，该方法操作简便、诱导过程条件均匀、所有成分明确、标准化，将为干细胞应用提供安全、高效的制备方法，具有广阔市场应用前景。与此同时，为开辟药物诱导细胞命运转变提供了新方向，将极大推动干细胞及再生医学的发展，服务于我国的医疗与卫生事业。

中科院上海药物研究所研究员、国家新药筛选中心副主任谢欣表示，本研究极大提高了诱导的效率，使化学诱导有望成为诱导多能干细胞的常规方法。这一机制还可以指导科学家有目标地设计化合物小分子来改变染色质结构，从而更加优化化学诱导重编程体系。更为重要的是，中国科学家在化合物诱导多能干细胞的领域上互为补位，使我国在该领域处于世界领先的地位。

论文共同通讯作者为裴端卿研究员、刘晶研究员。广州生物院博士生曹尚涛、李东伟博士、余胜勇硕士为论文的共同第一作者。研究工作得到了国家重点研发项目、中科院、国家自然科学基金、广东省和广州市的经费支持。

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